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摘录记忆小偷

作家劳伦·阿吉雷在与阿尔茨海默氏症的斗争中找到了乐观的理由。

Lauren Aguire.
2021年6月1日

以上:©istock.com,Selvanegra.

T.美好,美国近600万人患有严重的记忆丧失和阿尔茨海默病引起的其他障碍。通过一些估计,另外四六百万或更大的途中是发展阿尔茨海默,而不知道它,长期和昂贵的临床试验失败了。除非科学家们能够弄清楚如何打破这种可怕的疾病的僵局,否则它在未来十年内将在全球范围内花费超过2万亿美元。但是,尽管有这些事实,但许多研究人员认为有乐观的原因,尤其是愿意在聚光灯之外看起来,并尝试从根本上不同的策略。

一个这样的研究员是自20世纪70年代中期以来一直在学习记忆的迈克拉加拉格。加拉格赫第一次开始时,阿尔茨海默病的疾病甚至都不是她思考的一部分。今天,她是第三阶段临床试验背后的动力,寻求在海马中很少讨论阿尔茨海默氏症多动现象。“对我来说是不寻常的事情,”Gallagher说,“我做了很多真正的基本神经科学。我的一个地区正在学习老化作为大自然的实验,以了解记忆系统。这不是因为我想了解阿尔茨海默病。这只是我对记忆感兴趣。“

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多年来,统治理论是这种多动是补偿性的,弥补了衰老的脑子中健康神经元的损失,特别是那些与阿尔茨海默氏症的萎缩。但Gallagher没有这么认为。有点令她惊讶的是,她发现这种加剧的电动活动开始于神经元染色之前。除此之外,Gallagher没有想到额外的活动会帮助海马做出更好的回忆。

“它似乎是它,但如果你了解系统如何工作,你会说这是一个大问题。”这项活动而不是在颤抖的通信上提高卷,而是像背景中的静态一样,干扰了海马的精致调谐电路。证明她的观点,加拉尔发现,活动越高,啮齿动物越难以导航迷宫或在水箱中找到逃生平台。所以她决定看看她是否可以通过给予它们非常低剂量的抗癫痫药物,夯实失控活动,并工作。

加拉尔的团队随后分析了人脑扫描,寻找海马的多动。她发现老年人,尤其是具有amnestic的认知障碍的人,具有同样的签名。那些携带的人Apoe4.基因变异,最着名的疾病遗传危险因素。“所以,然后我进入了人类并说,好的,我会做实验。当我们用脑成像监测它时,我会看看这种药物治疗是否会使过度的过度减少。如果它是补偿,他们的记忆会变得更糟。如果它与大鼠中的相同,他们的记忆会改善。事实证明他们与老鼠相同。“

经过几次较小的临床试验后,加拉格尔现在有证据证明了一个第3阶段试验 - 道路上的最后一步到新的治疗。虽然她提出的策略在主流之外,Gallagher的结果足以确保多次拨款并启动一个名为Agenebio的公司。2019年1月,Agenebio开始在审判中注册患者,以跨越北美的二十六个地点。患者在五十五岁和八十五岁之间,将占AGB101的AgB101的安慰剂或非常小的,特别配制的抗癫痫药物Levetiracetam,一年半并追踪药物减慢内存损失的进展。患者还将对Tau和淀粉样蛋白进行宠物成像。如果药物工程,阿尔茨海默氏症的患者将有一天可以进入一次性药丸,而不是昂贵的抗淀粉样疗法所需的昂贵的输注,如生物原性的亚替金那样。

但Gallagher不希望Agb101成为Alzheimer的治疗方法。目标是避开疾病的进展。甚至购买只需一到两年,可能导致10%到20%的人更少拥有全面的阿尔茨海默。她的景点达到了更大的奖品。“这里的想法是,如果我们的治疗方法在MCI - 那是我们能够承受的研究,勉强 - 我认为它将早先工作,真正的预防策略。”

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当她三个时,李亨迪蔡仔慈慈对阿尔茨海默氏症的兴趣进行了种植的,当时她的祖母忘记了他们住的地方。在从市场回家的路上,两人在公共汽车站雨中避开了雨水。但是当雨结束时,蔡说是时候回家了,老太太不知道家里。蔡仍然可以看到她祖母的脸上的外观。

今天Tsai是Cambridge在麻省理工学院的学习和记忆研究所的董事。Veuve Clicquot香槟酒瓶的行,纪念品的科学成就,在她的桌子上方线。对于白板来说,您可以错误地误以为的设备,这是一天,一天,日内一天,蔡先生坐在前面。它发出闪烁的白光和称为粉红噪声的奇怪嗡嗡声。光线和声音都振荡了四十三次,在称为伽马波中。“我喜欢把自己暴露在伽玛音和伽马光线上,”蔡说。

大脑有少量先天的脑脊节 - 三角洲,θ,alpha,beta和伽玛 - 其中频率范围为约1至150次;科学家认为这些波使数十亿神经元可以协调他们分享的信息。想象一下,在四个划艇中观看四个人的湖,所有上升和落在波浪上。人们彼此秘密地沟通,也不是物理连接。相反,同样的波浪摇滚船。所有四个获取相同的信息,因此即使它们在太空中分开,它们也是如此。

伽玛波在整个大脑中协调神经元的活动。伽玛,具有较高峰值和低谷的波浪,与关注,更好的工作记忆,感官处理和空间导航相关。蔡对伽玛感兴趣,因为阿尔茨海默尔的人们越来越弱。更重要的是,即使在淀粉样蛋白β斑块之前,伽玛也较弱 - 毒性蛋白质的粘性丛是疾病的标志 - 开始积累。在阿尔茨海默氏症的患者中,弱伽玛可能是较早的事情中出现问题之一的可能性只是许多证据之一,导致她相信每天在她的设备前面花费的时间是花费的时间。

所以,首先是什么让这些波浪建立了?神经科学家将告诉你,他们没有完全理解它,就像大脑一样。但它似乎以阴阳的方式工作。电池的烧制率依次创建脑波,脑波,逐渐调节细胞的射击率。一种类型的神经元,较少但比其余的更多样化,负责这些速率。他们被称为抑制性神经元,没有它们,大脑会混乱。大多数神经元是兴奋的;他们收到来自其他神经元的消息,如果该消息足够响亮,它们会发射并将其传递。就像杆处的击球手一样,抑制性神经元在控制中保持兴奋性神经元。作为一般规则,当他们开火时,他们会把这些兴奋性神经元转过来。

抑制性神经元在整个大脑中有许多形状和尺寸。一个被称为篮子细胞。其轴突分裂成许多长丝并缠绕在兴奋性神经元的细胞体上,轴突施加最大影响的程度。单个篮子电池可以同步和控制数百甚至数千个兴奋神经元的输出,用精确的时机开启和关闭它们,建立产生波浪的节奏拔河。当篮子电池被激活并在四十次初始理论上夹带时,通过以40赫兹振荡的任何输入,例如光,噪音,气味或甚至触摸 - 伽马波的峰值和槽的峰值。

蔡的实验室开始使用光探索夹带的影响。它们将纤维光线插入工程化的小鼠的大脑中以产生额外的淀粉样蛋白β,并将40-Hertz灯直接闪烁在线进入海马,其中仅激活抑制性神经元。经过一小时的治疗后,得分的基因已打开。小胶质细胞,大脑的免疫细胞,改变形状,为他们的房屋清洁作用做好准备,并且数量几乎翻了一番。简而言之,淀粉样蛋白β的水平降低。蔡被地板。“我说,'哦,我的上帝,你必须重复它来看看这是真实的。这太令人惊讶了。“她也知道,即使她的团队可以复制实验,如果她能找到一种方法来加强伽玛而不将电线插入他们的大脑的方法,结果只会有用。

在随访实验中,通过闪烁的LED聚光灯在小盒子的黑暗时段中闲逛一小时,花了一小时的小鼠花了一小时。光不会渗透到海马,但它可以在可视皮层中纳入脑波,在那里处理视线。每天将小鼠每天治疗七天,不仅仅是自由浮淀粉样蛋白β,而且还减少了淀粉样蛋白斑块和有毒的Tau。但这只是在视觉皮层中。蔡需要了解闪烁光的有益效果是否可以达到零零,海马。当她的团队从一周到六个小时到多达六个时期的时间,伽玛在海马中加强,较少的神经元死亡,老鼠更好地记住在水箱中找到隐藏的逃生平台。

Tsai的团队尝试使用40赫兹粉红色的噪音而不是光,并且能够在一周内获得类似的效果。血管的直径也扩大,这可能反过来有助于清除淀粉样蛋白β和TAU。当小鼠接触到光和声音时,在整个脑中较少,淀粉样蛋白β斑块较少,并且微胶质细胞聚集在留下的细胞周围。蔡队的团队正试图弄清楚为什么这种非侵入性治疗具有如此深刻的影响,但阿尔茨海默病的患者的潜力似乎无法等待答案。

2016年,Tsai和麻省理工学院的合作者命名为Ed Boyden创立了Cognito Therapeutics,探索使用光和声音在人们中使用的伽玛夹带。使用Cognito设备的三次试验在多个地点测试九十名参与者。一项试验将在2020年10月2020年10月的报告结果,另一次在2021年,并在2022年的第三个。在麻省理工学院,蔡先生正在运行她自己的小临床试验,以评估每日治疗达9个月的效果,预计结果reported in 2025. “My dream is that perhaps one day we can try to create a ‘gamma society,’” she testified before Congress in 2017. “We can try to change our lighting system(s) at home, or on the streets, the refresh rate of computer monitors or TV, or people can get exposure to the gamma flicker more readily, to create a healthy society.”

她的乐观表现在谦卑中。“在地面上,我们似乎对阿尔茨海默病的疾病似乎很了解,但是在干预方面,它一直是一个谦卑的过程,”蔡先生告诉了两年后神经科学家的观众。“我们已经烧了数百次。”虽然神经科学家同意脑波的功能仍然是神秘的,但操纵这项活动在其他脑疾病中持有希望,包括帕金森,癫痫和精神疾病。

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扫罗别墅在他的两只老鼠中看起来很偏心,追踪笼子周围的动作。他知道你永远不应该命名它们,因为你在情绪上依恋。他曾经犯过这个错误。一只老鼠还是老了,另一只年轻人很年轻,他们正在沿着腹部的长度来联系,似乎他们出生就是这样。Villeda是加利福尼亚大学旧金山(UCSF)的助理教授。他在东洛杉矶长大,他是他家里的第一所学校的穷人。他以为他想成为一名机修工,但教授注意到Villeda从不同的角度看着东西,并鼓励他再次思考。

Villeda看着这种衰老疾病并问道,“我可以再次制作年轻人吗?”而不是解决Alzheimer的头脑这就是他缝合在一起的小鼠 - 其血液从一个到另一个到另一个血液流入图片。这些实验室小鼠近亲,所以没有组织排斥,但它们是自然的。通常,幼鼠大约三个月,年龄较大的是一年和半年之间。这就像在六十年代末或七十年代初期的六十年代中间的二十多岁的人中附着一个人。

年轻的老鼠跑到很多东西,他们的毛皮是有光泽的厚实,他们更容易记得在大型坦克水中找到隐藏的平台。老小鼠很健忘。他们有沉闷,斑驳的毛皮。他们很慢和虚弱。在手术之前,期间和之后,小鼠被用作人类患者的小鼠治疗。外科医生,每个鼠标,戴发牢,靴子和手柄,以保持条件无菌。小鼠在外科医生穿过皮肤和腹腔周围的膜之前麻醉,然后将两个腔缝合在一起,形成一个大囊。它们连接了两只小鼠的腿部关节,所以动物不会拉在疤痕上,然后缝制它们。

在三周内,老鼠已经学会了一个人。十天内,手术引起的压力激素下降,就像他们在一个人身上一样。在两周内,相同的血液在它们之间流动,转化开始。五周一起后,Villeda的老鼠看起来更健康,他们的记忆力改善。“我们永远不会让一只古老的动物回到一个完整的年轻动物,”别墅说。“这可能会让他们七十人恢复到四十四十岁。但不是二十。“不幸的是,这种效果都既有方式,年轻的老鼠都会得到棍子的短尾,看起来像是五十岁的孩子。野蛮虽然帕拉西病的声音,这是一个有效的测试概念的方法:用足够的年轻血液等离子体注入旧鼠标,以产生差异需要牺牲更多的动物。

2014年,当Villeda是斯坦福斯坦福的毕业生时,自然医学发表了他的概念证明结果,显示了年轻血液的恢复活力。其他科学家也发现血液因素,在整个身体中逆转,包括大脑。“旧身体留下了令人难以置信的可塑性,包括在像海马这样的地方,”别墅说。“而最佳部分是你不必钻孔进入大脑。它是尖叫的治疗潜力。“

结果如此令人吸引人,这在一个名为Ambrosia的初级加州公司之前不久,开始充电35岁或以上的八千美元来转发与幼血等血浆。在FDA发出警告后,该公司尚未经过严格的测试,该公司关闭了,确保它是安全或有效的,该公司关闭。

撇开基本的安全问题不谈,目前世界上没有足够的年轻血液来治疗每一个阿尔茨海默氏症患者。维勒达的异种繁殖实验只是一种筛选工具,用来帮助在血浆中循环的数百种因素——蛋白质、抗体、凝血因子、电解质或激素——中找出哪一种能让时光倒流或加速。由于锻炼对衰老有如此多的好处,维勒达决定去那里寻找。在让年老的老鼠连续使用跑步机六周后,他对它们的血浆进行了分类,看看哪些因素上升了。有30个太多了,无法测试。因此,他筛选出了那些与新陈代谢有关的酶,然后将注意力集中在一种不太起眼的酶上,这种酶是肝脏在运动后分泌出来的。

为什么一个模糊的酶?“我一直追求我们不太了解的因素,”别墅说,“因为在我的脑海里,这可能是我们忽视的事情。”为了测试他对此酶的亨克是否正确,别墅创造了比平时更多地抽出它的小鼠。三周后,这些转基因小鼠具有更多神经发生,并且在记忆试验上更好地进行。Villeda与Joel Kramer和Kaitlin Casaletto合作,在Mac上发现,在运动后,老年人也在更高。但不是每个人都可以运动。如果这种肝酶可以蒸馏出来,它可以帮助治疗人们过于虚弱,以便踏上跑步机。其他实验室如斯坦福,哥伦比亚和哈佛大学也在调查年轻血液的恢复活力。已经进行了几项临床试验,包括在西班牙和美国的多个地点的一个。

Villeda,Sahay,Tanzi,Gallagher和Tsai在许多研究人员中都只是一种希望在衰老过程中进行干预以减慢或防止阿尔茨海默氏症的研究人员。虽然这些方法看起来似乎很大,但别墅说“所有这项研究之间有足够的共性,即我们可以在那里有一些基本的真相。”研究人员正在研究将健康抑制性神经元移植到老龄化动物海马中,提高大脑清除斑块和缠结的能力,或恢复神经元的新陈代谢以抵消老化的影响。与其他慢性疾病精神疾病一样,艾滋病毒/艾滋病,高血压 - 多种治疗可能是最有效的。

“我认为没有什么灵丹妙药,”加拉格尔说。“最终,当我们将阿尔茨海默氏症几乎归入历史书时,它将更像艾滋病——不是它的生物学性质,但将会有一些治疗方法的组合。”治愈阿尔茨海默氏症将是困难的,但在这个领域没有人放弃,尽管过去的失败和所有的原因为什么阿尔茨海默氏症是一个可怕的疾病。“做一名研究人员本质上是一种乐观的选择,因为它假定在某些隧道的尽头有光,”加州大学旧金山分校记忆和衰老中心的豪伊·罗森(Howie Rosen)说。“如果你继续走,你就会到达那里。”风险太大了,不能继续走下去。

这篇文章是改编的记忆小偷和我们如何记住的秘密:医疗神秘经过Lauren Aguire.(Pegasus Books)。