小苏打能促进T细胞生长;对抗白血病的能力
小苏打能促进T细胞生长;对抗白血病的能力

小苏打可以增强T细胞对抗白血病的能力

注入供体T细胞来对抗癌症通常会失败,但碳酸氢钠可以对抗白血病细胞产生的乳酸,有可能提高小鼠和人类的缓解率。

蕾切尔穆勒戈尔曼
蕾切尔穆勒戈尔曼
2020年11月2日,

上图:©ISTOCK.COM,JARUN011

P急性髓系白血病患者在干细胞移植后复发只有很小的生存机会:医生可以给他们额外的供体T细胞来对抗癌症,但只有大约20%的患者能够恢复缓解。科学家们不知道为什么这些T细胞对急性髓性白血病不起作用科学转化医学10月28日,研究人员揭开了这一机制,以及一种简单、廉价的恢复它们的治疗方法:碳酸氢钠,也就是众所周知的小苏打。

“这是一项优雅的研究,”内科科学家Nataliya Buxbaum说,她在国家癌症研究所研究T细胞代谢,并没有参与这项研究。“复发的急性髓性白血病很难治疗,所以如果一些基本的东西,比如每家医院都能买到的小苏打,可以增强免疫反应,这当然很有趣。”

急性髓系白血病(AML)是一种攻击骨髓造血细胞的疾病,医生用化疗来杀死白血病细胞。但如果需要进行大剂量的化疗,就会破坏骨髓,患者就需要进行干细胞移植,以产生新的造血细胞和免疫细胞。来自移植的供体T细胞将白血病细胞识别为外来细胞并攻击它们,这种现象被称为移植物抗白血病效应(graft- vs -leukemia effect),再加上化疗,可以使患者病情缓解。

如果在这些手术之后白血病复发,患者可以接受供体淋巴细胞输注额外的T细胞,但很少成功。德国弗莱堡大学(University of Freiburg)的移植医生罗伯特·泽瑟(Robert Zeiser)想要了解白血病细胞是否会改变T细胞的功能,所以他检测了干细胞移植后AML患者的T细胞,当AML患者处于缓解期和随后的复发期。他发现复发患者的T细胞糖酵解和氧化磷酸化减少,细胞毒性降低。换句话说,它们的新陈代谢和杀死其他细胞的能力减弱了。

Zeiser将他的实验转移到AML小鼠模型上,他发现在AML培养的小鼠T细胞中,涉及糖酵解的基因下调;这些细胞的新陈代谢能力和增殖能力也降低了。将之前接触过AML的T细胞转移到AML小鼠体内并不能清除白血病,而没有接触过AML的T细胞确实会攻击白血病,这表明AML细胞会释放一些降低T细胞对抗白血病能力的因子。

研究小组使用磁共振成像和质谱分析来确定白血病细胞中可能引起T细胞功能改变的代谢物。经过5年对各种代谢物的测试,有一种候选物质名列榜首:乳酸(LA)。LA在AML培养中升高,在干细胞移植后AML复发患者中也升高,但在缓解期患者中不升高。为了测试乳酸对T细胞的影响,他们将乳酸添加到T细胞培养中,发现乳酸降低了糖酵解相关酶的活性,破坏了T细胞的增殖能力,并降低了它们杀死白血病细胞的能力。

作者提出了在乳酸过量的情况下,碳酸氢钠如何克服T细胞破坏白血病细胞的能力受损的机制
经F.M. Uhl等人许可转载,“供体T细胞的代谢重编程增强小鼠和人类的移植物抗白血病效应,”Sci Transl地中海2020年,12:eabb8969。

泽瑟说:“乳酸使T细胞瘫痪,这有助于白血病细胞逃脱免疫系统的控制。”他说,目前还不清楚哪一个先出现,是复发还是过量的LA导致的低pH值。

Zeiser尝试了几种不同的缓冲液,看看它们是否能减少酸中毒,包括碳酸氢钠(NaBi),用来抵消由各种原因引起的代谢性酸中毒,如饮食、腹泻或肾功能不全。Zeiser和他的同事们发现,在经过乳酸处理的T细胞中加入NaBi可以逆转乳酸的作用:T细胞的新陈代谢和增殖得以恢复,细胞内的低pH值也恢复到了正常水平。当他们将NaBi加入AML小鼠的饮用水中,并在干细胞移植后再移植额外的T细胞时,这些小鼠的寿命更长。当他们将NaBi添加到有乳酸的健康人体T细胞中,糖酵解就恢复了。

泽瑟和他的团队开了口服纳比治疗10名AML患者在干细胞移植后复发,接受供体淋巴细胞输注治疗,为期一周。他们发现接受小苏打治疗的人血液的酸性比接受小苏打治疗前降低了,T细胞的新陈代谢也得到了改善。此外,T细胞“产生了更多的细胞因子,在治疗后它们对白血病细胞更具攻击性,”Zeiser说。

该团队正准备进行一项更大规模的临床试验,以观察患者的治疗结果,这在他们的研究中没有报告。波士顿丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)研究白血病的医生理查德·斯通(Richard Stone)问道:“需要向患者提供多少水平的小苏打才能降低复发率?”要服用多久,有什么副作用?细节决定成败。是针对特定的基因亚型吗?急性髓系白血病是非常复杂的,一个人的急性髓系白血病不是另一个人的急性髓系白血病。不过,他说,“我认为这非常有趣。”

F.M. Uhl等人,“供体T细胞的代谢重编程增强小鼠和人类的移植物抗白血病效应,”Sci Transl地中海2020年,12:eabb8969。