特别报道
covid -19对大脑的影响
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covid -19对大脑的影响

COVID-19对大脑的影响

尸检研究尚未找到病毒侵入患者大脑的明确证据,这促使研究人员考虑SARS-CoV-2引起神经系统症状的其他解释。

凯蒂齐默
凯蒂齐默
2021年1月20日

上图:COVID-19患者的嗅球切片,左侧显示纤维蛋白原(荧光绿色)大量渗漏到组织,可能是小血管损伤的结果。
德拉甘美力克

W几世纪以来,当流行病和大流行席卷人类时,警惕的医生们注意到,除了常见的主要是呼吸道疾病之外,这些疾病似乎还会引发神经系统症状。一位英国喉科专家观察到的在19世纪晚期,流感似乎“在神经键盘上上下波动,引起身体不同部位的紊乱和疼痛,几乎是恶意的任性。”事实上,据报道,在1889-92年流感大流行期间,一些病人受到了精神病、妄想症、刺痛和神经损伤的折磨。同样,学者们有关1918年的流感大流行导致了帕金森氏症、神经精神障碍,以及广泛巧合的“昏睡病”嗜睡性脑炎的爆发,这种病通常会使患者处于类似昏迷的状态——尽管研究人员仍然如此辩论两者是否有因果关系。

作为COVID-19大流行的罪魁祸首,SARS-CoV-2也与神经系统症状相关,这并不完全令人惊讶一些证据它的近亲MERS-CoV和SARS-CoV-1也与神经系统症状有关。但是出现这些症状的病人的比例——以及他们不断增加的总数——让一些科学家感到震惊。当新闻去年年初的数据显示,武汉医院约36%的COVID-19患者出现意识障碍、癫痫、感觉障碍和其他神经系统症状,“这让我震惊,”马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)神经传染病专家什巴尼·穆克尔吉(Shibani Mukerji)说。

尸检研究揭示了COVID-19住院患者的一系列复发性神经病理特征。

现在,整个诊所都是被创造出来专门研究神经系统症状患者的亚群,包括伦敦的一个由帕特里夏·麦克纳马拉(Patricia McNamara)联合领导的小组,她是国家神经病学和神经外科医院的神经学家。她大致上将神经症状分为两组。第一,描述在几个报告去年包括急性症状,经常折磨住院病人的严重疾病。这些症状可以表现为一种被称为脑病的混乱、精神错乱状态,或者中风、周围神经损伤,或者脑炎(一种大脑炎症)。麦克纳马拉说,第二组症状通常是较轻感染后的长期症状,包括头痛、疲劳、麻木或刺痛感、认知困难,以及偶尔的癫痫发作和心脏炎症。“到目前为止,我看到(在这个群体中)的人都在慢慢改善,但这肯定是一个非常缓慢的改善。”

看到“COVID-19是否会在某些人群中引发慢性疾病?

随着这一群体的增长,调查SARS-CoV-2如何导致这些症状的全球努力也在增加。到目前为止,情况仍然有些令人费解。有限的尸检研究已经在数十名COVID-19患者的大脑中发现了明显的损伤迹象。虽然在一些大脑标本中发现了病毒的痕迹,但在许多情况下却根本找不到。虽然SARS-CoV-2是否直接感染大脑的问题仍未解决,但研究人员正在探索它可能影响人类大脑的其他机制。

“我想我们所有人可能……美国国家神经疾病和中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)的神经病毒学家阿文德拉·纳特(Avindra Nath)指出:“我们都同意,大脑并不存在压倒性的感染。”“即使有,也是非常非常少的。这不能解释我们看到的病理现象。它必须是比这更多的东西。”

SARS-CoV-2会感染人脑吗?

这是一张电子显微镜图像,显示了COVID-19患者嗅粘膜中纤毛细胞的切片,研究人员在细胞内发现了完整的SARS-CoV-2颗粒(染成红色)
Michael Laue/RKI & Carsten Dittmayer/查利特

麦克纳马拉说,在大流行早期,一些研究人员担心SARS-CoV-2可能进入大脑,代表一种“嗜神经”病毒。这将为观察到的一些神经系统症状提供一个明显的假设,同时也提出了关于如何以治疗为目标的大脑病理过程的复杂问题。毕竟,SARS-CoV-1和MERS-CoV的遗传物质已经在人类大脑中被发现,甚至常见的感冒病毒蛋白——奇怪的是,考虑到它们很少会导致神经系统症状——也被发现常见的柏林Charité医院的神经病理学家Helena Radbruch补充道。

然而,第一次对COVID-19患者的大脑解剖并没有发现多少SARS-CoV-2 RNA,更不用说病毒蛋白了。在一个9月的研究在去年4月在医院死亡的18名有神经系统症状的COVID-19患者中,穆克吉和她的同事发现只有5名患者的大脑中存在非常低水平的rna(其来源是个谜),而且没有病毒蛋白的迹象。因为低RNA浓度“似乎与人们所经历的严重缺陷不成比例,”她说,“如果人们出现神经系统症状的大多数病例是由病毒直接入侵引起的,我会非常惊讶。”

到COVID-19患者死亡时,肺中的大多数病毒通常已经被清除,大脑可能也是如此。

最近发表在the新英格兰医学杂志Nath和他的同事们在大脑中找不到任何病毒的证据。然而,一个早期的研究来自德国的研究人员报告了40名死后检查的患者中的21人的脑神经和分离的脑干细胞中的病毒蛋白。穆克吉指出,病毒蛋白以某种方式到达中枢神经系统通常会引发免疫反应,但它在德国研究中的存在与研究小组观察到的神经炎症的严重程度无关。

不管病毒蛋白在大脑内做什么,拉德布鲁赫和她的同事们断言,它确实找到了通往大脑的路。在11月发表的一项尸检研究中自然神经科学他们认为病毒可能通过鼻子进入脑干。基于对33名COVID-19患者的详细尸检分析,他们在鼻顶嗅粘膜支持细胞中发现完整的冠状病毒颗粒,以及在组织中活跃复制的证据。也许病毒复制会破坏这些细胞,并/或引发炎症,这有助于解释其频繁发生失去味觉和嗅觉该研究的合著者之一、神经病理学家弗兰克·赫普纳(Frank Heppner)指出,在SARS-CoV-2感染开始时。然后,病毒就可以进入处理感觉信息的中枢——嗅球,并通过特定的颅神经进入大脑。事实上,他们在这些组织中观察到了病毒RNA,在脑干延髓细胞和其他结构(如小脑)的细胞中也观察到了病毒RNA和蛋白质,这提示病毒可能通过多种途径进入大脑。

不过,拉德布鲁赫和赫普纳都认为,SARS-CoV-2的感染程度,与狂犬病毒等RNA病毒相比微不足道。狂犬病毒专门用于感染脑组织。赫普纳说,SARS-CoV-2更像是一种“偶然的嗜神经”病毒,可能是偶然进入大脑的。值得注意的是,在脑干中,他们只在构成血管内壁(血脑屏障)的内皮细胞中发现了病毒蛋白,而在神经元中却没有发现。这可能是由于难以检测到神经元内的病毒,或者可能表明它没有感染神经元。与内皮细胞相反,内皮细胞有丰富的ACE2神经元往往没有ACE2受体。

不过,耶鲁大学(Yale University)免疫生物学家埃里克·宋(Eric Song)指出,关于SARS-CoV-2是否会感染大脑,还没有定论。宋最近在免疫学家岩崎明子(Akiko Iwasaki)的实验室完成了博士学位。他提到了他们最近发表的文章研究大脑瀑样模型这表明SARS-CoV-2有可能感染神经组织并发挥病理作用。此外,死后样本数量有限,只能显示疾病的最终情况,而且必然只能反映病情最严重的病人的情况。宋说,到COVID-19患者死亡时,肺中的大多数病毒通常已经被清除,大脑可能也是如此。

在最近的一次预印他和他的同事在6名有神经症状的COVID-19活患者的脑内脑脊液(CSF)中找不到病毒RNA。但有趣的是,他们在脑脊液中确实发现了B细胞和抗体,不仅是针对SARS-CoV-2的,还针对身体自身的蛋白质,包括神经元的成分。这个发现意味着什么还不清楚,但它增加了一串发现COVID-19的机体攻击免疫机制宋说,现在迫在眉睫的问题是,“这是[COVID-19]的一个强化过程,还是在其他病毒性疾病中也发生同样规模的过程。”

对大脑的间接影响

COVID-19患者尸检的髓质磁共振显微镜。黄色箭头表示低信号区域(暗色区域可能是局部出血的信号),红色箭头表示高信号区域(亮斑有时表明有免疫细胞存在)。
李明华等。

虽然SARS-CoV-2存在于人脑中的证据尚不清楚,但尸检研究揭示了COVID-19住院患者反复出现的一系列神经病理特征。病理学家经常发现缺氧引起的局部缺氧损伤和相关的梗死(或缺血性中风),以及较少见的脑出血迹象,以及一些炎症,在某些情况下是一种严重的炎症急性播散性脑脊髓炎。究竟是什么导致了这些疾病还不清楚,但科学家们对促成因素有一些怀疑。

宋说,例如,COVID-19患者容易出现的血栓可能会造成阻塞,限制对神经组织的血液供应,这解释了观察到的“小中风”。很难从受损的肺部获得足够的氧气,这可能也会使患者更容易受到缺氧性脑损伤的影响。Mukerji在一封电子邮件中补充道,全身缺氧反过来可能导致神经系统症状,但总的来说,很难说尸检中发现的病理与患者的临床症状有什么联系,因为患者住院时通常不会进行神经系统检查。

看到“COVID-19中内皮损伤的幽灵

免疫系统对病毒的反应也可以解释一些神经系统并发症。麦克纳马拉认为,也许身体外围的促炎细胞因子旺盛的涌动可能“导致大脑内的炎性细胞因子更加活跃,导致炎症[那里]”。有趣的是,Charité神经病理学家最近的论文也发现了炎症的迹象和大量高度活跃的小胶质细胞——脑内的免疫防御者——可能是局部或外周免疫过度激活的结果,Heppner假设。反过来,这可能会扰乱神经元功能,并有助于解释COVID-19脑病的某些症状,如躁动、意识混乱、过度嗜睡和昏迷。例如,有些病人“有脱离呼吸机的问题——他们无法醒来,到目前为止,我们还不知道为什么,”Radbruch说。

奇怪的是,一些病人也表现出Nath和他的同事最近的研究证明了他们大脑小血管的显微损伤大脑解剖研究。来自纽约市首席法医办公室的sars - cov 瑞士爱尔兰赔率-2阳性受试者代表了一个独特的患者群体,他们中的大多数都是突然死亡的。Nath说,有些人是在养老院或地铁里被发现死亡的。在13个病人的大脑中,有10个接受了a高分辨率核磁共振成像扫描仪该研究小组注意到,皮肤上出现了异常明亮或黑暗的斑块——后者可能是出血的迹象。研究小组仔细检查了这些区域,有时包括嗅球,发现了血管壁受损的证据。在血管受损的地方,蛋白染色显示纤维蛋白原-一种血液凝固蛋白的渗漏,这种蛋白存在于大脑中相关的与各种神经系统疾病,进入神经组织。聚集在这些位点周围,他们发现了巨噬细胞,有时也会激活小胶质细胞和T细胞。

一种可信的假设是,这些免疫细胞中的一些会攻击血管内皮细胞,这是一种已知的SARS-CoV-2会感染的细胞类型。Nath的研究没有发现任何证据,但他说,“至少这是一种解释方式。”“也许这就是漏水的原因。一旦纤维蛋白原进入大脑,就会引发更多的炎症…所以这就形成了一个螺旋。”

他和他的团队还发现了病人突然死亡的迹象。假设病人死于心功能障碍,他们检查了脑干基底部参与呼吸控制的核。在那里,他们发现巨噬细胞聚集在这些神经元周围,这可能是噬神经元症的迹象,即吞噬细胞吞噬不健康的神经元。“这些呼吸中枢和一些其他脑干核的功能受损,”纳特说。很难说这些发现在COVID-19患者中有多普遍,但“我认为,很有可能人们出现的一些长期症状可能与这些事情有关。“随着其他研究人员为了找到答案,他正在对“长途跋涉”的病人进行一系列研究。

一种神经作用机制不太可能适用于所有患者。Nath说,要找出个体的病因过程,需要整合不同的技术和更多的大脑解剖,而迄今为止报道的大脑解剖只有几百例,很大程度上是因为缺乏专门的设备和实验室来进行。Mukerji补充说,还需要对目前的神经系统症状大杂烩进行一些分类,例如,建立covid -19后综合征的诊断标准,并定义急性和慢性症状是什么。

她说,她希望这些研究也能帮助那些由其他感染引起的神经系统疾病患者。她说:“有很多人感染过埃博拉病毒或西尼罗河病毒,他们说他们有认知障碍,脑雾,他们是残疾的,但大部分人都充耳不闻。”“如果世界没有比过去更科学地讨论这个问题,(并)尝试理解我们是否能够发展……我会感到惊讶。”一些诊断,然后是一些治疗药物,帮助现在将占世界人口很大比例的人。”