酒精使用障碍和阿尔茨海默病风险的基因重叠:研究
酒精使用障碍和阿尔茨海默病风险的基因重叠:研究

酒精使用障碍和阿尔茨海默病风险的基因重叠:研究

遗传学、转录组学和表观遗传学数据揭示了这些疾病相互联系和免疫功能障碍的分子机制。

艾玛Yasinski
2021年8月24日

上图:MAPT是与酗酒和神经退行性疾病有关的基因之一,编码神经元内tau蛋白(图中蓝色部分)
国家老龄研究所/国家卫生研究院

年代科学家在报告中称,酒精使用障碍的一些遗传风险因素与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的遗传风险因素重叠自然通讯8月20日。这项研究依赖于遗传学、转录组学和表观遗传学数据的结合,也为这些疾病之间的分子共性及其与免疫功能障碍的联系提供了见解。

“通过整合全基因组关联研究的发现……美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA)的神经遗传学研究员大卫·戈德曼(David Goldman)在一封电子邮件中写道欧洲杯微信竞猜活动.“其中一些基因也与神经退行性疾病有关——这是一个有趣的联系,因为酒精能够使大脑过早衰老。”

看到“氯胺酮可以通过重塑记忆帮助减少酒精消费

在过去的几年里,研究人员发表了一些大规模的全基因组关联研究(GWAS),这些研究确定了可能影响一个人患酒精使用障碍(AUD)风险的基因座区域(可能包含10个或更多的个体基因)。

在一个研究两年前出版,Manav Kapoor神经学家和遗传学家伊坎在西奈山医学院,新论文,第一作者和他的团队发现证据表明,免疫系统可能过于活跃的在澳大利亚的人,但这一发现让他有更多的问题。第一个问题是,过度饮酒是否会直接导致免疫功能障碍,还是某些人的基因构成会同时导致免疫功能障碍和免疫功能障碍。第二个问题是,在每个gwas之前确定的基因位点上,有十几个基因实际上影响饮酒行为。最后,他想知道每周喝更多酒精饮料但未被诊断为AUD的人和已被诊断为AUD的人之间是否存在遗传差异。

为了回答这些问题,卡普尔和他的团队研究了与NIAAA有关的大约70万个家庭的基因数据酒精中毒遗传学的合作研究(COGA),以及基因变异和调查,每周从英国生物库然后将这些数据与成人和胎儿大脑的分析数据进行比较,这些数据决定了有多少RNA被转录自特定基因,以及哪些基因在表观遗传学上沉默或表达。

这种多组学方法使研究人员能够绘制出单个碱基对的变化水平,“这很神奇,”卡普尔说。

为了充分利用GWAS结果,我们需要了解统计关联信号背后的生物学。本文描述了朝着这个方向迈出的一大步。

——joel Gelernter,耶鲁大学医学院

虽然这项研究对突变的荟萃分析揭示了许多与饮酒有关的基因,但研究小组锁定了与高酒精消费量(以每周饮酒量计算)有关的两个基因,SPI1MAPT因为之前的研究将它们与神经退行性疾病联系在一起。SPI1编码一种调节免疫细胞活动的转录因子MAPT产生tau蛋白,一种遍布神经系统的蛋白质。

卡普尔的一些同事对此很感兴趣SPI1,因为在先前的研究研究表明,它会影响一个人患阿尔茨海默病的可能性,可能是因为它会影响大脑中被称为小胶质细胞的免疫细胞的活动。这可能有助于解释卡普尔早期发现的免疫过度活跃与AUD之间的关联,此外,在新的分析中,该基因与酗酒和AUD诊断都有关。

酒精中毒本身就与免疫功能紊乱有关,但研究小组发现SPI1卡普尔说,一些胎儿大脑的表达丰富,这表明在遗传上容易患AUD和酗酒的人也容易发展出过度活跃的免疫系统。如果是这样的话,那么当拥有这种基因的某些变体的人大量饮酒时,他们的免疫系统可能会变得过度活跃。卡普尔指出,反过来,这可能会导致小胶质细胞开始改变神经元连接研究研究发现,酗酒会激活小鼠的小胶质细胞,而小胶质细胞会选择性地修剪兴奋性突触,导致小鼠表现出类似焦虑的行为。

小胶质细胞可能会切断与产生多巴胺的神经元的连接,多巴胺是一种负责饮酒时产生“奖励”感觉的化学物质。所有这些都意味着,如果人们有某种版本的SPI1如果他们开始有规律地喝酒,“他们就不得不喝得越来越多,才能得到同样水平的奖励,”卡普尔说。“他们的免疫系统会变得更加活跃,”修剪更多的突触。“这将成为一个恶性循环。”

MAPT与酒精使用障碍无关,但与每周喝更多的酒有关。它编码的tau蛋白被认为在阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆和核上性麻痹等神经退行性疾病中发挥了重要作用。目前还不清楚tau蛋白是如何影响酒精消费的。

看到“阿尔茨海默氏症患者Tau蛋白产量增加

耶鲁大学医学院的遗传学家和神经生物学家Joel Gelernter没有参与这项工作,他告诉我们欧洲杯微信竞猜活动他在一封电子邮件中写道,这项研究是“解开酒精摄入和酒精使用障碍生物学之谜的真正必要步骤。”

“为了充分利用GWAS的结果,我们需要理解统计关联信号背后的生物学。这篇论文描述了朝着这个方向迈出的实质性一步。

而这项研究主要集中在SPI1MAPT,科欧洲杯微信竞猜活动学家们创造了一个公开的,检索数据库所有的遗传学,转录组学和表观遗传学数据的研究。

卡普尔说,这些发现可以从两个方面帮助人们。首先,他们提出,目前正在开发的治疗神经退行性疾病的药物可能被重新用于帮助人们减少或停止饮酒。第二,“如果我们能确定一些更容易患阿尔茨海默病的人群,我们就能要求他们减少饮酒,”他说。“这可能对他们有益。”