人体细胞可以在其细胞质中合成DNA
人体细胞可以在其细胞质中合成DNA

人体细胞可以在其细胞质中合成DNA

在研究退行性眼病时,研究人员发现了细胞在细胞质中产生内源性DNA的第一个证据。阻断这种活性的药物与降低萎缩性老年性黄斑变性的风险有关。

Alejandra Manjarrez
Alejandra Manjarrez
2021年2月8日

以上:患有萎缩性黄斑变性的患者视网膜的彩色照片
Jayakrishna Ambati.

O.在过去的十年中,已经分散了哺乳动物细胞的哺乳动物细胞自身DNA的报道,主要是在细胞质中,主要是在疾病和老龄化的背景下。虽然从那里发现来自入侵生物体的DNA并不罕见,但是有机体本身的遗传密码 - 以来自RNA模板合成的互补DNA(cDNA)的形式 - 令人困惑的科学家。在每种情况下,cDNA都来自内源性反向转运,以其复制和粘贴机制而闻名,导致将自己的新副本插入到基因组中。该过程通常发生在细胞核中,因此细胞质cDNA缺乏解释。

检测到cDNA后alu.,在弗吉尼亚大学眼科医师Jayakrishna Ambati和他的同事决定调查其神秘起源的细胞中最丰富的细胞的细胞质中最丰富的细胞中的重新衰老。他们的结果,2月1日报道PNAS,揭示了人类细胞实际上可以合成的cDNAalu.在细胞质中。

没有参与这项研究的约翰霍普金斯大学遗传学家黑格·卡扎兹安说,这“可能是一条开拓性的信息”。

Kazazian研究反转录转座子已有数十年,尤其关注1号线(L1)。L1编码的蛋白质具有将RNA逆转录成DNA和切断核酸以插入DNA的能力。在20世纪90年代末,他和他的同事证明了这种移动元素的复制-粘贴机制是耦合:反转录发生在基因组DNA被切割的部位。L1在基因组中利用这个技巧来放大自己alu.使用l1来做同样的事情。

Ambati的研究表明,L1是反转转录alu.在细胞质中,与基因组插入无关。哈佐安表示,该发现是挑衅的,证据支持它看起来非常好。

在这实际上被发现,像我这样的科学家现在正在回到看看我们无法理解的一些现象,也无法解释。

-张康(澳门科技大学

在没有基因组DNA的情况下启动DNA合成带来了一个有趣的问题:如果没有所有涉及的所有常规设备,它如何发生这种情况?逆转录酶需要短的核酸序列 - 与RNA模板分子的引物结合以开始。通常,它是插入部位的一条短链核DNA,用于此目的alu.但在细胞质中这样的序列是缺失的。

通过观察alu.序列及其RNA结构研究小组推测逆转录转座子可以进行自引——也就是说,分子可以折叠回自身。只有一种来自啮齿类动物基因的RNA分子被显示出来自我素质,但不在细胞质中。最新研究的数据表明,alu.能够自吸引,供应逆转录酶可以引发合成的序列。“这为机械解释真正提供了这种事件如何在细胞质中发生的情况,在那里显然没有什么可以融化它,”Ambati说。

细胞质cDNA与疾病的联系

Ambati和同事发现了细胞质合成alu.在研究萎缩性年龄相关性黄斑变性(AMD)时。十年前,他们发现alu.RNA积累诱导细胞死亡在称为视网膜颜料上皮(RPE)的眼层中,并且这种现象与未治疗的条件连接。从那时起,一系列发现已经提供了一种更详细的疾病蜂窝图像 - 例如alu.最终触发炎症,一个与年龄相关的并发症的标志。在这项新的研究中,研究人员表明alu.在细胞质中合成的cDNA - 而不是插入基因组的那个 - 对于萎缩AMD中的毒性是必不可少的。

看到“一英心的RNA

因为alu.是依赖于逆转录酶的回收函数,以增加其拷贝数,AMBATI和同事假设,核苷逆转录酶抑制剂(NRTIS)-TURUGS目前用于治疗逆转录病毒感染 - 可以阻止alu.积累。2014年,该团队在人类和小鼠细胞中测试了这一想法,发现这些药物确实阻止了RPE的退化,但这是通过它们之前未知的方式实现的消炎(药特性。在他们的最新工作中,该团队表明NRTIS还抑制RPE细胞的细胞质中的cDNA合成,指向NRTIS的潜力在两端阻断AMD,两者均通过相反的炎症和截止转录。

由于在实验室中有强有力的证据证明NRTIs在预防RPE变性方面的有效性,而且这些药物已经在临床使用了几十年,研究人员决定研究美国四个独立的健康保险数据库的档案。他们想要评估NRTIs用于其他目的是否会产生减少萎缩性黄斑变性发病率的意想不到的好处。他们的分析,包括近3500万成年人,显示在服用NRTIs的患者中,患萎缩性AMD的风险降低了近40%。

最终,需要一个预期的随机试验,看看药物是否减少了萎缩AMD的进展,ambati也是一个Cofounder炎症治疗方法这家公司专注于开发退行性疾病的治疗方法。由于NRTIs是有毒的,他的团队已经开发了被称为Kamuvudines的改良版本,在细胞培养和动物模型中同样有效,但更安全。Ambati表示,公司可能会在今年开始使用Kamuvudines进行临床试验。

“这是一个非常有前途的方向,”罗切斯特大学的Vera Gorbunova说,他没有参与这项研究。她补充说,NRTIs可能被用于治疗各种与炎症相关的疾病。她研究衰老,作为安巴提合作团队的一员,她观察到了衰老L1 cDNA的细胞质积累在老年的小鼠细胞中。她的团队以前讨论了导致细胞质cDNA形成的未知机制,并指的是细胞质中的逆转录是一个潜在的解释。

她说:“当我们发表那篇论文时,我们不得不与一段时间前提出的反转录机制的教条作斗争——它发生在细胞核中,使用基因组DNA,当事情进展顺利时可能会这样。”“但当事情进展不顺利时,[逆转录]可能会在细胞质中发生。我很高兴看到这些证据。”

澳门科技大学眼科医生康章,曾曾与Ambati合作并审查了他的最新文件,他表示,在细胞质中合成的cDNA也可能与癌症,神经变性和心血管疾病等其他条件相关。“细胞质中发生了很多事情。在这实际上被发现,像我这样的科学家现在正在回到看看我们无法理解的一些现象,也无法解释。“他说,它非常令人兴奋。“这是一个范式转变。”

S. Fukuda等,“内源性的细胞质合成alu.通过反向转录的互补DNA及其在年龄相关性黄斑变性中的意义,”PNAS,DOI:10.1073 / pnas.2022751118, 2021年。