多囊卵巢综合征可遗传表现
多囊卵巢综合征可遗传表现

多囊卵巢综合征可遗传表现

雌性小鼠建模激素疾病可以通过在PCOS的妇女中类似地观察到的基因组甲基化的可能变化来通过症状。

卡塔琳娜齐默
卡塔琳娜齐默
2月9日,2021年

以上:©istock.com,千里霉素

P.Olycystic卵巢综合征 - 一种可表现为不规则月经循环,增加睾酮水平或具有许多囊肿的卵巢的激素紊乱 - 是女性中不孕症的主要原因,影响了五个育龄年龄中的一个。然而,PCOS的潜在机制和原因仍然明白。

PCOS经常在家庭中运行。高达70%的女儿患有PCOS的女儿也发展出来,但遗传变异并没有完全解释家庭内的高发病率 - 一些基因组 - 基因组关联研究PCOS易感性估计遗传学的遗传学遗传学的遗传学不到10%。有科学家怀疑其他因素,例如表观遗传机制,可能在将病情传递到后代的情况下发挥作用。

本周出版的一项研究(2月3日)细胞新陈代谢表明小鼠可以减少至少三代的PCOS样症状。这可能被传播为表观遗传修饰,即类似指示哪一组指令,其要表达哪些基因 - 遗传到后代。研究人员还分析了具有PCOS的女性的血液,报告样品表现出类似于在小鼠模型中观察到的表观遗传改变。

在治疗两三周后,这种表观遗传药物能够恢复这些动物的排卵并显着提高其代谢改变。我不期待这么快速的康复。

-Paolo Giacobini,法国国家健康和医学研究所

到西北大学专门从事多囊卵巢综合征的遗址urbanek,“本文确实证明了小鼠的皮卡样特征的明确转基因表观遗传,”她写信给欧洲杯微信竞猜活动在电子邮件中。“这表明它也可能是人类的情况,但不证明它,”加入厄尔巴尼克,谁没有参与这项研究。

在以前的研究中,法国国家健康和医学研究所和同事的发育神经科学家Paolo Giacobini已经确定了PCOS的潜在原因。用过量的抗Müllerian激素(AMH)注射孕鼠会会使他们的年轻人开发PCOS症状,包括升高的睾酮,不规则的生殖循环和更小的窝。与健康孕妇相比,他们还发现孕妇患有AMH水平升高。显然,“我们有一种在母亲的子宫中发展的病理学,并且最有可能因其传播到胎儿。。。在子宫[环境]中的这种异常,“Giacobini说。

在新的研究中,他和他的同事们探讨了,如果小鼠可以将这些PCOS样症状降低多个代。为此,他们在子宫中割草的母亲和女性动物交配母亲和女性动物,然后将他们的女性后代与在子宫内暴露于amh的雄性,产生第三代老鼠。对于这个最后一代,最近的胎儿AMH暴露是他们父亲和祖父母。当举行大约15个第三代女性时,“当检查大约15个第三代女性时,”我们召回了典型的PCOS的所有生殖缺陷,“它们具有排卵功能障碍,较小的窝,以及PCOS人群中发生的一些代谢症状,例如2型糖尿病的体重增加和特征。当他们重复与从未暴露于过量AMH的血统重复的繁殖项时,该团队观察了类似的排卵和生育缺陷。“这表明这些缺陷是从中遗传的。。。女性,“Giacobini说。

©istock.com,SCIO21.

PCOS的甲基化谱

怀疑症状可能通过表观遗传机制传播,使用技术仔细研究第三代女性的基因组,以调查基因组的甲基化模式。通常压抑甲基化基因。研究人员揭示了具有异常甲基化模式的基因散射,与对照小鼠的甲基化曲线相比,通常具有惊显的低水平甲基化。Giacobini说,最受影响的基因途径参与调节繁殖和代谢功能,包括胰岛素信号和炎症。(他和他的几位同事透露,提交了涉及诊断和治疗PCOS方法的专利申请。)

值得注意的是,包括甲基化贫化基因TET1.,编码十一十一易位甲基胞嘧啶二恶英酶,一种致力于甲基化除去的酶。

他们还经过30多名女性的PCOS的血液样本进行DNA分析 - 其中一些人是PCOS的母亲女儿。有趣的是,他们发现了TET1.在几个基因中表现出与小鼠中观察到的相同甲基化剥夺签名的基因。

“我们真的这么认为[TET1.]是改变可能负责的关键基因之一。。。我们在PCOS小鼠和PCOS的女性中看到的低甲基化,“Giacobini说。该团队假设子宫内的AMH的初始爆发 - 无论是直接还是间接地通过对其他激素的影响 - 以某种方式重新编程关键基因的甲基化状态TET1.,从而影响其他基因的表达,导致PCOS症状。

它支持AMH在PCOS的发病机制中具有直接作用的想法,而不是PCOS的后果。

-Margrit urbanek,西北大学

进一步推动了这一假设,该团队发现它们可以通过用自然发生的甲基化促进分子注入称为S-腺苷甲硫氨酸的分子来扭转第三代女性中的一些症状。值得注意的是“治疗两三周后,这种表观遗传药物能够恢复这些动物的排卵,并显着提高它们的代谢改变,”Giacobini说。“我不期待这么快速的康复。”

对于Karolinska Institute的生殖生理学研究员来说,埃尔西亚斯滕纳 - 维多利斯州,这是最后一个结果特别有趣。注意到该研究中使用的代理是一种相对未指定的表观遗传改性,影响所有细胞,也许可以在未来的研究中探索更多目标代理的效果和机制,最终目的是寻找PCOS治疗的目的。

也许是最有趣的发现“是他们可以翻译这一点,并至少看一些妇女血清中的一些表观遗传变化,”她说,她的一些人研究还发现PCOS患者的表观遗传变化。这种发现可以为发展潜在的生物标志物来预测PCOS的方式铺平道路,这增加了Stener-Victorin,他们在过去与Giacobini合作但没有参与新的研究。

AMH在PCOS中的作用

Urbanek写道,她发现AMH诱导的小鼠模型和人类患者的触手可相同的相似之处,以及表观遗传效应对于三代人来说是如此强烈维持。“它支持AMH在PCOS发病机制中具有直接作用的想法,而不是PCOS的后果,”她写道。“它还引发了一个明显的影响激素暴露可以对多粒时间尺度具有的警示标志。对于人类来说,这意味着女性的激素暴露仍然会影响她的孙子和孙子孙女50或更多年以后。“

Both Urbanek and Stener-Victorin say they’re curious to know more about the underlying mechanisms—for instance, how exactly AMH causes these epigenetic changes to begin with, and whether it’s directly caused by AMH or indirectly through a resulting elevation of testosterone, which was elevated in the second- and third-generation offspring mice, Stener-Victorin notes.

另一个拼图是如何在几代内维持的这种表观遗传模式:它是通过胚芽细胞直接传播的,或者在以某种程度上以某种方式产生升高的激素浓度?为了回答这个问题,有助于看到来自生殖细胞的表观遗传分析,而不是整个卵巢,以及第二代和第三代中的AMH浓度的数据,这两个研究人员都要注意。“重要的是分离生殖细胞驱动的东西以及内部效应是什么,”斯滕瓦尔 - 维多利斯说。她补充说,对研究的另一个限制是,该团队将第二代和第三代啮齿动物中的甲基化模式与第一代控制小鼠的甲基化模式进行比较;理想情况下,每代都与等同的世代控制进行比较。

Giacobini希望回答的杰出问题是这种表观遗传效应也可能影响雄性后代。他的研究专注于女性老鼠,因为根据定义,PCOS会影响女性。但是,如果PCOS是由有影响力的表观遗传运动员的表达式的变化介导的TET1.然后,这可能影响所有后代 - 正如他的一些实验室初步数据所建议的那样。So far, because clinicians rarely follow up about the health of boys born to women with PCOS—let alone track them over time—“we don’t really know in humans whether the sons of women with PCOS might [also] have long-term health consequences.”

N. El Houda Mimouni等,“多囊卵巢综合征通过转基因表观遗传过程传播”细胞代理,DOI:10.1016 / J.CMET.2021.01.004。