T细胞增强寨卡疫苗保护小鼠免受病毒感染
T细胞增强寨卡疫苗保护小鼠免受病毒感染

T细胞增强Zika疫苗保护小鼠免受病毒

通过避免疫苗通常诱发的抗体的产生,免疫避开了抗体依赖增强的问题,这种问题会放大类似病毒的感染,已知登革热和寨卡病毒也会出现这种情况。

露丝·威廉姆斯
露丝·威廉姆斯
2021年5月12日

上图:寨卡病毒透射电镜图像(红色)
FLICKR,n

一个在病毒感染期间或响应于疫苗的Ntibodies有助于防止与这种特异性病毒重新感染,但在某些情况下可以通过类似的病毒恶化感染。这种称为抗体依赖性增强(AdE)的这种现象对于相关的黄病毒Zika和登革热尤其成问题。因此,研究人员正在开发疫苗接种策略,以避免问题,昨天(5月11日)报告了小鼠中测试的最新化身的结果细胞的报道

“在疫苗领域,人们一直专注于激发抗体反应,这当然很好,但是……T细胞在介导保护性免疫中也很重要,”拉霍亚免疫学研究所的免疫学家Sujan Shresta说,她致力于寨卡和登革热疫苗接种策略,已经开发了她自己的T细胞增强疫苗,但没有参与这项新研究。她的进步她说,与昨天的报告一起“真正挑战了”抗体是疫苗反应中最重要的组成部分这一教条,“现在我认为该领域确实需要注意,并考虑将这些新发现应用于开发下一代登革热和寨卡疫苗。”

There are two arms to the adaptive immune response to a virus: B cells, which recognize the virus outside cells and produce antibodies to bind and neutralize it, and T cells, which detect infected cells via the presentation of viral antigens on the cells’ surfaces and promptly kill those cells. In this way, the two arms react to different parts of the virus. The B cells, for example, tend to spot structural proteins on the surface of the virus, while the T cells home in on nonstructural viral components produced within infected cells.

这种双管齐下的反应可以很好地应对所有类型的病毒入侵,但似乎第一次感染时产生的抗体与原始病毒完美契合,而与随后的相关入侵病毒的不那么特异性的相互作用实际上帮助病毒进入细胞。“病毒非常聪明。它利用免疫反应来…请自便,”什雷斯塔说。

黄病毒科的病毒,如寨卡病毒和登革热病毒,都是通过受感染蚊子的叮咬传播给人类的,特别擅长利用这种抗体。事实上,一个过去感染寨卡病毒会增加随后感染登革热的严重程度,甚至疫苗针对某些登革热血清型(总共有四种血清型),可能会加重其他血清型的感染。

看到“Zika感染增加了严重登革热的风险

“为了解决这一问题,我们的方法是开发一种不诱导抗体的疫苗,但仅诱导可以杀死病毒感染的细胞的疫苗,”解释论文作者梁乔芝加哥在一封电子邮件中欧洲杯微信竞猜活动

该团队通过创建基于DNA的疫苗来实现这一点,该疫苗编码非结构Zika蛋白NS3,该疫苗已知是在人类中引起强烈的T细胞应答,并且不太可能诱导抗体,当然不是可以在未来感染中被剥削的抗体。这是因为“[o] nly抗体,指向结构蛋白,特别是包络蛋白可以引起ade,”解释免疫医生Ashley St. John在电子邮件中解释。圣约翰是位于新加坡的杜克纳斯,并没有参加研究

为了最大限度地提高T细胞响应的诱导,乔的团队还包括将导致NS3添加降解信号的遗传密码。因为呈现给T细胞的抗原由细胞的劣化途径产生,所以信号将有助于将NS3碎片置于所需的位置。

“这是一种非常有趣的方法,”荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心(Erasmus University Medical Center)的病毒学家马里恩·库普曼斯(Marion Koopmans)在一封电子邮件中写道。他没有参与这项研究欧洲杯微信竞猜活动。她说:“由于提供这种蛋白质的方式,它直接针对处理它的细胞部分,并将其提供给免疫系统,触发T细胞反应。”

该团队表明,其DNA疫苗在细胞内迅速转录,翻译和降解,使得它没有诱导小鼠中可检测的抗NS3或抗Zika抗体,并且它不能够在培养物中进行细胞的脂肪。

看到“关注免疫增强的COVID-19疫苗研究人员

然后他们测试了疫苗的保护作用。与未被接种的动物相比,疫苗的两次疫苗改善了后来感染Zika的小鼠的存活。此外,在怀孕的小鼠中,疫苗保护动物的子宫和胎儿免受显着的病毒感染和损伤。

研究小组发现,如果接种疫苗后小鼠的T细胞耗尽,这种对小鼠及其胎儿的保护就会消失。这表明细胞毒性T细胞“单独可能对感染因子具有保护作用,”乔写道。

在黄病毒疫苗中产生可能增强疾病的抗体的风险是一个令人头痛的问题,我确实认为这是一个非常有趣的角度。

-马里恩·库普曼斯,伊拉斯谟大学医学中心

去年,什雷斯塔的团队还制作了一个基于NS3的疫苗这刺激了没有抗体的T细胞反应。她的疫苗是RNA的基于RNA和与母亲暴露于病毒的生长损伤的胎儿Zika感染和胎儿小鼠的类似受保护的小鼠。

她说:“看到认可真的很好。”“这很重要……有两种不同的方法,两个不同的研究小组发现了相同的东西。”

Shresta和Qiao的研究都是在老鼠身上进行的,尽管黄病毒感染和ADE似乎在老鼠和人类身上起着类似的作用,“这项工作仍处于概念验证阶段,”St. John写道。

“鼠标模型有点人为,如果这将在人类工作,仍然可以看到,”加入koopmans。然而,“这个概念非常聪明。在黄病毒疫苗中产生可能增强疾病的抗体的风险是一个令人头痛的问题,我确实认为这是一个非常有趣的角度。它远离人类的应用,但很高兴看到一些良好的基础科学解决重要的公共卫生问题。“

乔教授说,尽管“目前还没有计划对寨卡疫苗进行临床试验”,但寨卡疫苗的研制迫在眉睫。“许多人可能认为寨卡病毒不再是一种威胁。然而,仍然有热点,特别是在热带国家。“因为这种病毒可能造成胎儿损害,所以需要一种疫苗。”

F.Gambino Jr.等,“诱导细胞毒性T淋巴细胞的疫苗完全防止Zika病毒感染和胎儿损伤”细胞代表2021年,doi: 10.1016 / j.celrep.2021.109107。