疫苗对抗变种人
疫苗对抗变种人

疫苗对抗变种人

面对SARS-CoV-2的新变种,一些疫苗可能提供更强大的保护,或更容易重新设计以针对它们。

安东尼•王
安东尼•王
2021年2月8日

上图:©ISTOCK.COM,NADIA_BORMOTOVA

TCOVID-19疫苗推广的乐观情绪被新疫苗笼罩病毒的变种,这可能会破坏疫苗的效力,或使疫苗完全失效。最近的试验结果来自强生公司诺瓦瓦克斯公司表明首先出现在南非的一种变体(B.1.351)和可能在巴西发现的一种变体(P.1)部分逃脱了疫苗提供的保护。

具体来说,病毒刺突蛋白的突变使它们能够避免与接种疫苗或自然感染后产生的抗体结合。波士顿贝斯以色列女执事医学中心病毒学和疫苗研究中心主任Dan Barouch说:“南非的变种似乎能部分逃脱抗体反应。”随着新型疫苗变种的出现,问题是,如果有必要进行更新,哪一种疫苗能够最快地重组和生产?

一些疫苗制造商已经这样做了宣布他们正在加速研制第二代疫苗。拉霍亚免疫研究所的免疫学家亚历山德罗·塞特说:“也许没有必要,但现在可能是很好的保险。”

一个快速修复

在设计或重新设计疫苗的常见方法中,mRNA疫苗是最快速的。它们将SARS-CoV-2刺突蛋白的基因配方封装在纳米颗粒中,纳米颗粒被细胞吞噬,然后细胞制造这种蛋白并引导免疫系统识别它。“他们使用化学合成的信使rna。因为不需要细胞,所以它的制造和纯化速度要快得多。”剑桥大学的免疫学家Sarah Caddy说。

Moderna去年1月设计了它的mRNA结构,并准备进行测试2020年3月。辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗紧随其后,是第一个获得美国食品和药物管理局(fda)紧急使用授权的疫苗,去年12月比Moderna领先一周。

如果每个疫苗制造商现在都在生产对付巴西和南非毒株以及英国毒株的疫苗,我不会感到惊讶。

-卢克·奥尼尔(luke O 'Neill),都柏林三一学院(Trinity College Dublin

“疫苗越简单,就越容易和更快地‘更新’它,”国家过敏和传染病研究所(NIAID)先天免疫部门的负责人Wolfgang Leitner说欧洲杯微信竞猜活动在一个电子邮件。“改变RNA序列‘只’需要改变作为制造RNA模板的质粒,而改变质粒的序列也很简单。”的确,Moderna很快又跑出了街区,宣布上月末,该公司有一种编码B.1.351刺突蛋白的候选增强疫苗准备在美国进行临床试验。

可以说,下一个最快生产的疫苗类型是基于载体的品种,它使用活病毒提供spike蛋白配方。例如,为了生产牛津大学和阿斯利康的产品,从人类细胞系中提取的活的“生产细胞”被设计成微型疫苗工厂,然后被打开释放出携带spike蛋白基因的弱化腺病毒载体。都柏林圣三一学院的免疫学家卢克·奥尼尔说:“这将需要大约两倍的时间(生产mRNA疫苗),所以三个月就能生产出阿斯利萨型疫苗。”但是根据Caddy的说法,更新以载体为基础的疫苗应该像改造mRNA疫苗一样简单。“该序列只需要插入腺病毒序列,然后腺病毒生长和纯化。”

另一种对抗突变体的方法是,不仅改变以载体为基础的疫苗和mRNA疫苗所传递的刺突序列,而且在病毒的载体中添加额外的蛋白质。卡迪倡导在COVID-19疫苗中加入包裹病毒基因组的核蛋白。她说:“核蛋白不会发生那么多的突变,而那里的突变更有可能使病毒失去功能。”

莱特纳指出:“有两种疫苗正在研制中(但还远远没有到黄金时间),它们可以编码额外的病毒蛋白质。”“挑战在于它们更复杂,因此需要更长的时间来开发。”

Barouch表示同意。他说,添加非刺突蛋白会“增加复杂性,减缓时间进度”,所以除非只有刺突蛋白的疫苗失败,否则很可能不会这样做。

关于那个峰值?

虽然在mRNA和载体疫苗中添加额外的抗原会减缓这些快速生产的疫苗的生产时间,但另一种流行的疫苗方法已经具有触发免疫系统识别病毒多个部分的优势:灭活的SARS-CoV-2病毒。这种方法包括在细胞培养中产生大量病毒,然后用一种化学物质处理病毒,使它们不再具有感染性。这一过程需要更多的时间,更不用说标准化灭活和进行必要的质量检查以确保病毒确实安全的挑战,因此这类疫苗已经落后于mRNA和载体疫苗。但好的一面是,免疫系统可以看到整个病毒,而不仅仅是刺突蛋白。

“即使存在突增突变体,也会有其他抗体(灭活疫苗)带入病毒的其他蛋白质,”O 'Neill说。由于这个原因,这些疫苗“在面对变种时更有价值,”凯迪补充说,“因为你可以对其他蛋白质产生反应,而这些蛋白质的突变速度不像峰值那么快。”

是否以及何时需要这些升级的疫苗仍然是一个大问题。

莱特纳补充说,生产新型COVID-19疫苗只需要培育一种新的变种。“说到灭活病毒,我实际上会把它们列为非常容易‘更新’的病毒之一,”他说,“只要变种病毒的生长速度和原始病毒一样好(甚至更好)。”

并不是每个人都同意瞄准更多的抗原会有帮助。伦敦帝国理工学院的免疫学家丹尼·奥特曼说,T细胞和B细胞免疫是由野生型病毒的许多部分引发的,“但我没有确凿的证据表明,除了突刺中和外,还有很强的保护作用。”换句话说,针对刺突蛋白的疫苗最有可能提供对SARS-CoV-2感染的保护。

都柏林三一学院(Trinity College Dublin)的免疫学家金斯顿·米尔斯(Kingston Mills)同意,中和峰值至关重要,而其他目标对COVID-19疫苗的重要性并不大。他说:“非刺突蛋白可能会产生有助于免疫的T细胞反应,但不会产生中和抗体,而针对N[核蛋白]或其他蛋白的抗体在保护性免疫中不起作用。”

目前,疫苗制造商专注于更新疫苗中的刺突蛋白序列,以匹配那些似乎部分避开SARS-CoV-2抗体的变种。即使是基于蛋白质的疫苗——制造COVID-19疫苗的第四大战略,包括在实验室生产刺突蛋白,莱特纳认为这是“所有过程中最复杂的过程”——公司也已经开始研制第二代疫苗。例如,在一月份,诺瓦瓦克斯宣布该公司开始研发针对新病毒株的蛋白质疫苗的新版本。“动物研究正在进行中,我们可能会在一两个月后进入临床,”诺瓦瓦克斯的一位发言人告知T他的科学家在一个电子邮件。

“如果每个疫苗制造商现在都在生产对付巴西和南非毒株以及英国毒株的疫苗,我不会感到惊讶,”O 'Neill说。

需要多快更新疫苗?

是否以及何时需要这些升级的疫苗仍然是一个大问题。在确定新出现的变异如何影响疫苗效力方面,有两个主要的证据需要考虑。首先,最新的临床试验结果:根据英国的一项iii期试验,诺瓦瓦克斯在预防COVID-19方面取得了90%以上的有效性临时的分析但在B.1.351普遍存在的南非小规模试验中,只有60%有效。强生公司的腺病毒载体疫苗报道美国的有效率为72%,但拉丁美洲和南非的有效率分别为66%和57%,在这些地方,令人不安的变异病毒更为普遍。结论是,这些刺突突变体似乎确实降低了疫苗提供的保护作用。

第二,实验室研究:探索变异对现代化辉瑞/ BioNTech研究人员从接种过疫苗的人群中提取血清,并测试它如何对付新的spike变种。这些实验表明,抗体反应下降了六到八倍。但是,据参与强生疫苗开发的Barouch说,由于疫苗产生的高抗体滴度,这仍然在保护范围内。这些体外实验结果表明,这些疫苗能够产生足够高的抗体水平来中和新的变异。

然而,新变种所带来的挑战被强调公告类似的实验室研究发现,阿斯利康疫苗在感染B.1.351变异后,对轻度和中度COVID-19的保护作用微乎其微,远低于它对原始SARS-CoV-2毒株的保护作用。的金融时报》报告说,已经看到了支持这一发现的试验结果,尽管疫苗对严重疾病的有效性尚未确定。在这一消息公布后,南非暂停了疫苗的推广。牛津大学的Sarah Gilbert说新闻稿开发新一代疫苗的努力正在进行中。

从血清样本中很难知道突变体是否或何时逃过疫苗,部分原因是研究人员不知道如何区分对SARS-CoV-2有保护作用的免疫反应和没有保护作用的免疫反应。Barouch说:“我们不确定到底什么样的免疫反应或者什么样的抗体滴度对于临床疫苗的人体保护是真正需要的。”当他和他的同事将恢复期血清转移到猕猴身上,用SARS-CoV-2对它们进行挑战时,他们发现抗体水平相对较低受保护的灵长类动物,但前提是血清中含有足够水平的CD8+杀伤T细胞。

这些T细胞能够杀死被病毒感染的细胞,它们的参与使情况更加复杂。有更多的CD8+ T细胞温和COVID-19。到目前为止,根据他的计算,赛特说,由疫苗或感染到SARS-CoV-2早期谱系的T细胞应该在很大程度上识别新的变种。他研究了T细胞在COVID-19中的反应他发现,普通人的T细胞可以识别SARS-CoV-2的多个部分——“至少15到20个不同的片段,”包括突起和其他几种蛋白质。基于这个原因,他总结道:“病毒发生变异以逃避T细胞识别的可能性非常小。”

有些疫苗被怀疑比其他疫苗激发更强的T细胞反应。例如,基于载体和mRNA的疫苗与SARS-CoV-2的自然感染类似,在细胞内形成刺突蛋白——这一过程被认为能强烈激活杀伤T细胞,Barouch说,而“基于蛋白质和灭活病毒的疫苗通常不会提高CD8 T细胞的强烈反应。”在蛋白质和灭活病毒疫苗中使用的化学佐剂可能会促进杀伤T细胞,赛特说,在两种疫苗之间还没有进行T细胞和抗体的并行比较。

Barouch说:“就不同的免疫反应或不同水平的T细胞反应而言,[疫苗]平台之间可能存在差异。”“这可能是为什么有些平台可能比其他平台更适合应对变体的原因。但这只是理论,我们并不确定。”